癫痫是历史悠久、发病率极高的神经系统慢性病，全球患病总人数约 5000 万，全球 1%~3% 人群受该病困扰，核心特征为反复癫痫发作[1]。
癫痫治疗为长期持续性方案，手段包含药物、手术、生酮饮食三类。抗癫痫药物（AED）种类繁多，其中丙戊酸（VPA）、卡马西平为全球临床应用最广泛的一线药物。两种药物除癫痫外还有其他适应症：丙戊酸获批用于 10 岁及以上成人、儿童复杂部分性发作，可单药或联合治疗失神等各类发作[2, 3]。
两种药物的作用机制存在明显区别：卡马西平阻断电压门控钠通道；丙戊酸抑制 GABA 代谢、降低兴奋性天冬氨酸、提升抑制性甘氨酸水平，同时兼具钠通道阻滞、钙激活钾通道激动作用。作用通路复杂，加之个体差异会显著改变药效，因此必须开展治疗药物监测（TDM）保障疗效与用药安全。
这两种药物的治疗效果受多种因素的影响，包括年龄、性别、肝肾功能、基因、妊娠、合并症、联合用药等，均可改变药物药代动力学，影响血清药物浓度。TDM 既能提升发作控制效果，又可规避药物不良反应，指导个体化剂量调整[4]。
本研究[5]回顾分析 2023 年 1 月 1 日 —12 月 31 日土耳其克尔克拉雷利培训研究医院急诊科，使用丙戊酸或卡马西平的癫痫患者血清药物浓度，分析血药水平与人口学特征、合并用药之间的关联。
本研究为单中心回顾性研究。设计纳入标准为临床确诊癫痫、单用 / 联用丙戊酸或卡马西平并完成血药浓度检测、年龄≥18 岁、急诊科就诊患者。共440 名癫痫患者，378 例使用丙戊酸，62 例使用卡马西平。患者的血药浓度采用罗氏 COBAS C503 全自动生化仪免疫法检测。临床有效治疗窗：卡马西平 8-12 μg/ml，丙戊酸 50-100 μg/ml。
本研究采用Drugs.com数据库判定联用药物相互作用，按严重程度分为无、轻微、中度、重度相互作用。统计工具为 SPSS 24；连续变量正态性采用 Shapiro-Wilk 检验，非正态数据用 Mann-Whitney U 检验；分类资料采用卡方检验或 Fisher 确切概率法；P＜0.05 判定差异具有统计学意义。
440位纳入患者的人口学分析如表1所示
表 1 受试者人口学基线资料
两组患者年龄分布、性别构成对比无统计学差异；年龄与血药浓度无显著关联。
表 2 两种药物达到有效治疗浓度的患者占比
分组
| 丙戊酸
| 卡马西平
| P 值
|
治疗浓度例数（占比）
| 235（62.16%）
| 17（27.42%）
| ＜0.001
|
非治疗浓度例数（占比）
| 143（37.83%）
| 45（72.58%）
|
|
Fisher 确切概率法提示，丙戊酸达标率显著高于卡马西平，差异极显著。
表 3 分性别药物浓度分层分布
两种药物的血药浓度分层情况在男女之间均无统计学差异。丙戊酸平均血药浓度 68.15 μg/ml，低浓度组均值 35.51 μg/ml，超治疗窗均值 152.9 μg/ml；卡马西平达标组均值 10.07 μg/ml，低浓度均值 5.17 μg/ml，超治疗窗均值 15.75 μg/ml。
表 4 血药浓度与药物相互作用相关性
卡马西平组：联用药物相互作用数量越多，越容易出现非治疗血药浓度（P=0.0393）；丙戊酸组未观察到此关联（P=0.1354）。卡马西平发生可影响血药浓度的药物相互作用概率显著高于丙戊酸（P=0.0048），卡马西平存在相互作用患者以女性居多。
TDM 依托药代动力学与现代检测技术，通过校正个体差异优化疗效、降低不良反应，是癫痫药物管理的标准手段[6]。妊娠、肝肾疾病、多重用药、衰老均会干扰抗癫痫药物代谢，定期监测可指导个体化调量，实现无发作治疗目标[7]。
本研究显示临床丙戊酸处方量远高于卡马西平，且丙戊酸达标率 62.16% 远高于卡马西平 27.42%，与部分既往研究结论相反：Sharma 等人[8]研究显示卡马西平达标率 63%、丙戊酸仅 45.99%；另有 2020 年文献报道[9, 10]卡马西平达标率 75.5%、丙戊酸 54.87%。差异原因分析：丙戊酸肝酶诱导效应弱，药代动力学更稳定，血药浓度可预测性更强[11]；卡马西平代谢个体差异极大，多数患者血药浓度偏离治疗窗，受多重因素干扰。
联用药物相互作用是卡马西平血药浓度不达标的核心诱因。文献证实卡马西平可与约 760 种药物发生相互作用，含 240 种重度、487 种中度相互作用[12]；丙戊酸相互作用谱窄得多。本研究中多重用药、合并相互作用药物的卡马西平患者，血药浓度更容易偏低；且卡马西平存在相互作用人群以女性为主，推测女性合并基础疾病更多、联用药物种类更多，进一步放大血药浓度波动。而丙戊酸即使多重用药，血药浓度稳定性仍无明显下降，相互作用对其影响无统计学意义[13]。
由上可知，在癫痫患者中，丙戊酸血清浓度达到有效治疗窗的概率显著高于卡马西平。卡马西平使用者血药浓度偏低与合并用药相互作用、女性人群存在关联。针对卡马西平治疗人群，尤其是女性患者，必须强化常态化血药浓度监测与个体化剂量调整。未来需开展多中心、大样本前瞻性研究验证本结果，完善抗癫痫药物个体化治疗策略。
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