丙戊酸血药浓度为何因人而异？
这项跨国合并研究给出了答案
丙戊酸（Valproic Acid）是一种广谱抗癫痫药物，通过增强中枢神经系统GABA的抑制性效应发挥抗癫痫作用[1]。该药治疗窗窄，有效血药浓度范围为50~100 mg/L[2]，浓度过低可致治疗失败，过高则可能引发血小板减少、震颤等严重不良反应。丙戊酸在体内的药代动力学存在显著个体差异，其清除率（CL）和分布容积（Vd）受年龄、体重、肝肾功能及种族等多种因素影响[2][3]。肝脏是其消除的主要器官，经CYP2C9、CYP2A6等酶代谢[4]。不同种族间代谢酶的遗传多态性可能导致药代动力学差异，但目前尚缺乏跨种族比较研究。本研究旨在通过群体药代动力学方法，比较巴基斯坦与韩国患者丙戊酸药代动力学的差异，为个体化用药提供参考。
本研究为多中心非干预性比较研究。将巴基斯坦Aziz Fatima医院的92例患者、218个样本的TDM数据，与已发表的韩国患者99例、335个样本的PK数据合并，形成191例患者、553个样本的合并数据集。巴基斯坦患者血清丙戊酸浓度采用ELISA法测定，给药剂量500~1600 mg/d。
群体药代动力学模型采用NONMEM®软件（v7.4.4）结合PsN工具包构建，模型管理使用Pirana软件。首先建立基础模型，分别尝试一室和二室模型，以OFV和拟合图选择最优结构。协变量分析采用逐步回归法，以OFV变化≥6.63作为纳入标准，依次纳入种族、体重等协变量。最终模型通过拟合图评估预测性能，并通过1000次Bootstrap分析验证稳健性。
研究共纳入191例患者，男性127例（66.5%），中位年龄48岁，中位体重67 kg。其中巴基斯坦患者92例，中位年龄54岁，中位体重71 kg；韩国患者99例，中位年龄44岁，中位体重60 kg。巴基斯坦患者中男性64例（69.6%），女性28例（30.4%），中位单次给药剂量1000 mg；韩国患者中男性63例（63.6%），女性36例（36.4%），中位单次给药剂量1000 mg。
最优模型为一室模型联合一级消除过程。合并人群中丙戊酸的清除率（CL）为0.931 L/h，个体间变异为43.4%；分布容积（Vd）为16.6 L，个体间变异为22.3%。
协变量分析显示，种族和体重是CL的显著协变量，纳入后使OFV降低50.4个单位；体重同时对Vd也有显著影响，进一步使OFV降低32.8个单位。具体而言，巴基斯坦患者的CL中位值（1.21 L/h，范围0.55~2.96 L/h）较韩国患者（0.97 L/h，范围0.39~3.38 L/h）明显升高，提示不同种族间丙戊酸清除能力存在显著差异。而两组的Vd较为接近——巴基斯坦患者17.6 L（范围10.4~27.5 L），韩国患者15.2 L（范围8.36~25.1 L）（图1所示），可能与两组体重和年龄的可比性有关。
图1. 显示巴基斯坦和韩国患者中丙戊酸CL（a）和Vd（b）的箱线图
模型评价显示，观察浓度与群体预测值及个体预测值均呈良好一致性，条件加权残差随机分布于零线附近，超过95%的数值落在-2~2范围内（图2所示）。1000次Bootstrap分析结果与最终模型参数高度吻合，证实模型具有良好的稳定性和稳健性。
图2. 最终模型的拟合优度图，分别显示了观测浓度与个体预测值的对比（a）、观测浓度与总体预测值的对比（b）、CWRES与总体预测值的对比（c）以及CWRES与给药后时间的对比（d）。
本研究首次利用巴基斯坦和韩国患者的合并TDM数据集，通过群体药代动力学方法揭示了不同种族间丙戊酸药代动力学的显著差异。巴基斯坦患者的CL中位值（1.21 L/h）较韩国患者（0.97 L/h）高出约24%，可能源于不同种族间肝脏代谢酶的遗传多态性。丙戊酸主要经CYP2C9和CYP2C19等酶代谢[4]，这些酶的基因多态性在不同种族间分布差异显著，可导致药物清除能力的明显不同。
体重同样被证实是影响CL和Vd的重要协变量，与既往多项研究一致[5][6][7]。体重对CL的影响可能反映肝脏代谢能力与体表面积的关联，而体重对Vd的影响则与药物在组织中的分布容量有关。尽管两组CL存在显著差异，但Vd较为接近，可能与两组体重和年龄的可比性有关。
本研究的创新之处在于首次将巴基斯坦和韩国患者的TDM数据进行合并分析，揭示了种族差异对丙戊酸药代动力学的影响。但研究也存在一定局限性：由于韩国患者数据中可获取的协变量有限，部分协变量（如合并用药、肝功能指标等）未能纳入分析。
综上所述，本研究建立的丙戊酸群体药代动力学模型证实种族和体重是影响清除率的重要协变量，可为临床根据患者种族和体重进行剂量调整提供依据，有助于实现更精准的个体化给药。
参考文献
[1] Johannessen CU, Johannessen SI. Valproate: past, present, and future. CNS drug reviews. 2003; 9:199–216.
[2] Methaneethorn J. A systematic review of population pharmacokinetics of valproic acid. British Journal of Clinical Pharmacology. 2018; 84:816–834.
[3] Lagace DC, O’Brien WT, Gurvich N, et al. Valproic acid: how it works. Or not. Clinical Neuroscience Research. 2004; 4:215–225.
[4] Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23:236.
[5] Blanco-Serrano B, Otero M, Santos-Buelga D, et al. Population estimation of valproic acid clearance in adult patients using routine clinical pharmacokinetic data. Biopharmaceutics & Drug Disposition. 1999; 20:233–240.
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[7] Botha JH, Gray AL, Miller R. A model for estimating individualized valproate clearance values in children. J Clin Pharmacol. 1995; 35:1020–1024.