用药如用兵,知“他”方能因人制宜!
发布日期:
2022-03-04
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克莫司(FK506)在临床上主要用来治疗肝脏、肾脏、心脏等多种实体器官移植的排斥反应。在治疗特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中也发挥着积极作用。但其使用剂量过大,可引起肝肾功能损害及神经系统障碍,还可强烈抑制自身免疫系统,使患者感染风险增加;使用剂量过小,易出现排斥反应,甚至使移植物失活而导致移植失败。


FK506体内血药浓度受多种因素影响,如种族、遗传差异、性别、年龄、饮食和病理生理状态等。其中,遗传差异是导致个体差异的主要原因。另外,应用免疫抑制剂的器官移植患者多伴有不同程度的细菌、真菌感染和高血压、高血糖等,常需要联合用药,因而可能会发生药物相互作用。了解影响FK506血药浓度的因素,方能更好的因人施治。


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药物反应个体差异


FK506血药浓度影响因素之基因多态性

肝药酶CYP3A4CYP3A5是FK506在肝中进行脱甲基代谢的主要酶类,其中CYP3A5的基因多态性与遗传高度相关,存在显著的种族差异。CYP3A5*3CYP3A5最常见的突变位点,它的突变可以导致CYP3A5翻译出无功能的蛋白质,表现为FK506慢代谢型。有文献报道,CYP3A5*3在中国汉族人群的突变率高达72.17%

表1 不同人群中CYP3A5等位基因频率

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研究表明CYP3A5*3的基因多态性对FK506效应的影响早在首次剂量时就发生。大量研究结果显示携带CYP3A5*3(CYP3A5*3*3CYP3A5*1*3)基因的肾移植患者FK506浓度高于野生型CYP3A5*1*1携带者,提示携带CYP3A5*3的患者比野生型患者需要更低剂量的FK506,以避免发生药物不良反应。

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表2 不同指南中基于CYP3A5基因型的他克莫司起始用药剂量建议


有研究将FK506个体化用药方法分为2个阶段,包括起始剂量预测和维持剂量调整。首先,使用FK506前,利用基因检测技术确定CYP3A5基因分型以判断患者的代谢类型,预测患者FK506的起始剂量;然后,根据治疗药物监测的结果对用药剂量进行个体化调整。达到目标浓度后仍需定期进行治疗药物监测,以提高临床疗效,避免不良反应的发生。


FK506血药浓度影响因素之药物相互作用

FK506与其他药物的相互作用可引起其血药浓度的改变,从而导致药品不良反应(ADR)或影响治疗效果。据不完全统计,FK506可以与近150种药物发生相互作用,加之移植患者病情重,并发症多,合并用药种类多,潜在的新的药物相互作用还会被不断认识。


药物相互作用会导致FK506的血药浓度升高或下降,药效增强或减弱,甚至诱发严重不良反应。因此,在进行免疫抑制治疗中应严密观察,加强FK506血药浓度监测,及时发现药物相互作用所导致的异常和ADR,实现个体化用药,保障患者用药安全。

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FK506血药浓度的其他影响因素

食物葡萄柚是呋喃香豆素的活性化合物,为肝药酶CYP的强效抑制剂,可增加他克莫司的全身暴露。因此,在使用他克莫司期间,需要告知患者葡萄柚存在用药相互作用,禁止食用与葡萄柚相关的食品。若误食葡萄柚等,应该及时监测他克莫司血药浓度。

年龄:随着年龄的增加,老年人各器官、组织结构和生理功能逐渐出现退行性病变,从而影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄,导致药动学改变。因此与年轻人相比,老年人FK506的用药剂量比低龄组要低一些。


 小结

FK506有效血药浓度范围窄,患者药动学个体差异大,其血药浓度受遗传、生理、病理、饮食、联合用药、测定方法等多种因素影响。因此,定期检测FK506的血药浓度,及时调整药物剂量,对提高移植器官的存活率,减少不良反应的发生有重要意义。在进行FK506血药浓度监测时,应全面考虑各种因素并结合患者的实际情况进行具体分析,做出正确判断,以确保科学地指导临床个体化用药,提高治疗水平。


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样本类型:血清、血浆


TDM化学发光解决方案可检测项目

类别

产品名称

样本类型

免疫抑制剂

他克莫司

全血

环孢霉素

全血

霉酚酸

血清、血浆

抗精神药

卡马西平

血清、血浆

丙戊酸

血清、血浆

苯妥英

血清、血浆

总利培酮*

血清、血浆

抗生素

万古霉素

血清、血浆

利奈唑胺*

血清、血浆

伏立康唑*

血清、血浆

替考拉宁*

血清、血浆

美罗培南*

血清、血浆

抗肿瘤药

甲氨蝶呤

血清、血浆

紫杉醇*

血清、血浆

五氟尿嘧啶*

血清、血浆

强心苷类药

地高辛

血清、血浆

平喘药

茶碱

血清、血浆

抗结核药

异烟肼*

血清、血浆

利福平*

血清、血浆

注:*为即将上市的TDM项目

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主要参考文献

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[2]王志宏,刘蕾. 他克莫司的药物相互作用研究进展[J]. 临床合理用药杂志,2011,4(25)117-121.

[3]陈晨,张晏洁,贺小露,刘雪姣,刘亭亭,黄晓晖,陶瑛瑛,岳慧杰,陈晓燚,魏萌,芮建中,周国华. 他克莫司个体化用药指南解读[J]. 医学研究生学报,2017,30(04):342-347.

[4]胡楠,赵金飞,蒋艳,韩睿,严佳瑾,邹素兰. 180例肾移植患者他克莫司血药浓度监测[J]. 医药导报,2018,37(12):1500-1505.




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