TDM的必要性: 

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多项研究表明，伏立康唑较差的治疗效果与低血药浓度密切相关。Denning等早期的一项研究表明，在伏立康唑血药浓度低于0.25μg/mL的侵袭性曲霉菌感染的5名患者中，3名患者治疗失败；另外2名患者，其中1位有稳定的效果，另1 位首先开始恶化，增加剂量后得到改善。还有6名患者的血药 浓度介于0.25μg/mL与0.5μg/mL之间，经研究人员评价及测定后发现其效果与血药浓度大于0.5μg/mL的患者相当。这些结果的局限性在于样本量过小。Smith等考察了 17位伏立康唑治疗失败的患者，并测定其血药浓度。这些患者大部分是由于侵袭性曲霉菌感染而接受伏立康唑的治疗。结果发现17名患者的伏立康唑的血药浓度均低于 2.51μg/mL，研究者认为这个浓度低于临床试验中血药浓度值的中位数。值得注意的是，体重并不影响伏立康唑的血药浓度，这与美国食品与药物管理局（FDA）公布的关于伏立康唑的简报声明中的内容相符。在11名血药浓度低于2.0 μg/mL的患者中，增加给药剂量后8名患者得到康复。值得注意的是，血药浓度大于2.05μg/mL的10名患者均治愈，而血药浓度低于2.05 μg/mL的18名患者中只有8名患者治愈。这项研究的结果令人印象深刻，但不幸的是，大部分试图说明血药浓度 与临床效果的研究都局限于样本量较小。目前为止，关于血药浓度对伏立康唑效果影响的最重要的研究由Pascual的小组完成。这项研究由52名患者181个血药样本组成。研究者们选择了1～5.5μg/mL之间的谷浓度作为考察的对象。这样的选择是由于伏立康唑对大部分的病原微生物的MIC90在0.5～1.0μg/mL之间，当浓度高于5.5μg/mL时，容易发生毒副作用。该研究告诉我们，在调整伏立康唑给药剂量的过程中，应该参考TDM的检测结果。这项研究还提示我们在以后的设计伏立康唑的TDM或制订个体化给药方案的过程中应该注意的问题：首先，不同的给药剂量血药浓度之间存在很大的差异，这一点与前人的试验结果相符；其次，虽然每天不同的给药剂量对个体谷浓度没有影响， 但给药剂量大于8mg/kg的患者谷浓度明显高于其他患者。值得注意的是，研究者发现给药剂量与谷浓度无相关性， 这个结果与Trifilio等的研究一致。Pascual等发现当伏立康唑血药浓度小于1µg/mL时，药物的有效性明显低于血药浓度高于1µg/mL的患者，而且血药浓度低于1µg/mL的患者大都是经口服给药。这些研究虽然还存在一些问题，但至少在一定程度上反映了伏立康唑在临床中的应用现状。伏立康唑的处方信息提示，在注射给药时应该根据体重来确定给药剂量。然而在口服给药时，往往采用每次200mg， 每天2次的给药方案。与注射给药相比，口服给药可以大幅度减少给药剂量，而目前大部分患者都是采用注射给药的方式给药。例如1位85kg的患者如果按4mg/kg 注射给药，则需要350mg 的药物；而按每次200mg，每天2次的口服给药方案，则可减少43％的药物（相当于2.35mg/kg/次）。需要特别注意的是，所有临床中发现血药浓度低于1µg/mL的6名患者，经过剂量调整后，血药浓度明显升高。进一步分析数据可以预测，在血药浓度大于1.0μg/mL的患者中可达到70％的有效率。伏立康唑的血药浓度增加2倍，药物效能可增加1.8倍。

随着伏立康唑浓度过高导致越来越多不良反应的报道，对伏立康唑进行 TDM 的呼声越来越强烈。伏立康唑不良反应多、药动学差异大及难以达到满意的治疗效果，使得医师在使用时颇费脑筋。FDA的简报文件中指出，伏立康唑的峰浓度（cmax）及药-时曲线下面积（AUC）与肝功能指标上升密切相关，随着血药浓 度升高，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶均升高。FDA在简报中建议当伏立康唑长时间给药时，血药浓度不应 大于5.0μg/mL。有趣的是，FDA得出浓度过高可以使肝功能异常的结论，其数据来源于早期的一项试验，该试验的给药剂量普遍大于现在的推荐剂量；注射剂量为每12h5mg/kg， 口服剂量400mg每次，每天2次，连续给药2周。这项研究结果使得一些机构在根据体重的基础上限制其剂量每次不超过 400mg。在过去7年中，肝功能异常是伏立康唑最常见的不良反应。然而，最近几年，服用伏立康唑后出现幻觉或其他中枢神经系统反应的情况不断增加， 这一点可以从报道的文献中可以看出来。Pascual报道，当血药谷浓度大于5.5μg/mL时，有5名患者（占31％）出现头昏或幻觉，而低于此浓度则无此不良反应发生。另一项研究中，Zonios等得出类似的结论。研究者回顾性分析了72名患者，其中12名出现幻觉。12名患者中有8名患者起始注射剂量为6mg/kg，其中有6名患者测定了谷浓度，5名患者的浓度高于5.2μg/mL。通过以上分析，我们需要对服用伏立康唑的患者的精神状态进行观察，杜绝由于血药浓度过高导致的类似现象。