在不使用TDM的情况下，大剂量甲氨蝶呤相关重度不良反应率高达约5%

发布日期：

2023-04-17

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在无法监测血清甲氨蝶呤浓度的情况下，以大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的挑战与结果。

摘要

目标：基于高剂量甲氨蝶呤(HDMTx)的化疗是原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者的主要治疗方法。然而，在资源有限的环境下，特别是在没有治疗药物监测的情况下，应用HDMTx是困难的。我们分享了在我们中心治疗PCNSL患者超过10年的经验，这些患者在使用HDMTx时进行了局部调整。

材料与方法：我们回顾分析了2010年至2020年10年间诊断为PCNSL患者的病例记录。

结果：结果55例初诊PCNSL患者接受治疗。36例患者接受改良De-Angelis方案±利妥昔单抗治疗。其中14例患者无法完成该治疗方案，最常见的原因是甲氨蝶呤毒性的发展。无法完成指定5个周期HDMTx治疗的患者PS较差，基线IELSG评分较高的概率较高。19例患者由于年龄大或表现不佳而没有接受HDMTx治疗。29例(52.7%)患者达到完全缓解。最常见的死亡原因是复发/进行性疾病。

结论：对于PCNSL患者，应尽量监测以HDMTX为基础的治疗药物水平，尤其是对表现状态较差且IELSG评分较高的患者。如果必须在没有TDM设施的情况下给予HDMTx，则应事先向所有患者解释可能存在的更高毒性风险。

介绍

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，涉及中枢神经系统(CNS)。它约占所有淋巴肿瘤的1%。PCNSL的治疗在过去20年有了显著的发展。而使用高剂量甲氨蝶呤(HDMTx)的联合放化疗方案成为大多数PCNSL患者的标准方案。

在临床实践中，为PCNSL患者提供HDMTx的治疗存在两个挑战。首先，较差的体能状态和较大的年龄使一部分患者无法使用基于HDMTx的治疗。新德里最近的一项研究表明，22%的患者不能接受明确的治疗，其主要原因是诊断时表现不佳。第二个挑战则是中低收入国家特有的，原因在于无法获得甲氨蝶呤的药物监测(TDM)的设施。

目前，关于在无TDM得条件下应用HDMTx治疗PCNSL的成效与挑战的文章很有限。在该研究中心，由于获得TDM的途径有限，PCNSL患者是采用了基于HDMTx的改良De-Angelis方案，并辅以支持治疗、碱化、延长水化时间、叶酸抢救和肾功能监测等多方面的改进。在本报告中，研究者介绍了在不使用TDM的情况下，使用HDMTx的方案治疗PCNSL的挑战和结果，并用同一阶段没有接受HDMTx治疗的患者的结果进行对比。

方法及结果

病人特征

这是在印度北部的一家三级保健机构进行的单中心回顾性研究。收集了从2010—2019年共59例PCNSL住院患者。其HDMTx治疗策略为每剂量3.5gm/m²，每14天5个剂次；长春新碱1.4 mg/m2(上限为2 mg)，每14天5次，地塞米松16 mg/天，从第1-29天开始，随后逐渐减少；丙卡嗪100毫克/平方米/天，从第1-7天，第29-35天和第57-63天。

59例PCNSL患者中，2例为PCNSL复发，因此被排除出进一步分析。患者中位年龄50岁(22 ~ 85岁)，男女比例为1.37:1。病程0.5 ~ 42个月，中位时间2.25个月。最常见反应为头痛(24例；42.1%)和运动功能障碍23例(40.4%)。22例(38.6%)患者存在较高程度的精神功能障碍。61%的患者在诊断时处于c3状态。31例患者可获得基线MMSE(简易精神状态检查)，中位值为26(范围3 ~ 30)。除1例患者外，其余患者均具有免疫功能。免疫缺陷相关PCNSL患者人免疫缺陷病毒阳性。

肿瘤特点

最常见的受累部位是胼胝体、丘脑和大脑深层结构(n = 28, 50.9%)，其次是额叶和顶叶(n = 19，各34.5%)。这些病变并不相互排斥，22例患者(40%)MRI上有多个病变。仅有8例(14.5%)发生幕下受累。8例(14.5%)脑脊液细胞学提示淋巴瘤浸润。只有1例患者脑脊液细胞学阳性，并有眼内受累的证据。

DLBCL是最常见的组织学亚型(n = 45,78.9%)。2例患者为T-NHL，其余7例患者诊断为侵袭性B-NHL。43例患者进行了IELSG风险分层，大多数患者属于中等风险类别(n = 29；高危疾病9例(20.9%)。

27例患者进行了完整的眼科检查。27例患者中检出眼内淋巴瘤(IOL) 8例(29.62%；16只眼睛)，所有这些病例都有双侧眼睛受累。8例IOL患者中，7例患者主诉视力下降、飞蚊、眩光。

治疗和结果

共有55例患者在我中心接受治疗。一名患者选择了最佳的支持性护理，另一名患者在接受治疗前死亡，两人都被排除在治疗反应分析之外。图1强调了患者中接受的治疗以及对治疗的反应。36例患者接受了高剂量甲氨蝶呤的化疗(改良De-Angelis方案)。其余患者因PS不良或其他原因接受替代化疗(替莫唑胺-地塞米松)。

HDMTx循环的中位数为5(从1-5)。HDMTx治疗的总周期为140个。只有22/36(61.1%)的患者能够完成5个周期的HDMTx治疗。甲氨蝶呤毒性是患者无法接受较长的周期治疗的最常见原因。8例患者表现为神经毒性、肾功能衰竭或长期血细胞减少。这8例患者中有4例改为姑息治疗，以替莫唑胺为基础的化疗或rt的形式。3名患者在使用HDMTx后出现致命的危及生命的感染，均死于呼吸道感染。表1列述了HDMTx给药时出现的严重不良事件(定义为III级或以上不良事件)。

在不使用TDM的情况下，大剂量甲氨蝶呤相关重度不良反应率高达约5%

表2比较了完成和不能完成5个周期HDMTx治疗的患者。无法接受完整DeAngelis方案的患者综合表现较差(p = 0.027)， IELSG评分较高(p = 0.003)，基线时的LDH较高(p = 0.013)。这些患者年龄也显得较大，但并无统计学意义(p = 0.075)。19例患者由于高龄或由于经济限制接受替莫唑胺+地塞米松±利妥昔单抗方案。这些患者的中位年龄明显高于接受HDMTx治疗的患者(中位年龄67 vs 45岁；P = 0.000)，大多数患者接受替莫唑胺为主的化疗(N = 17；89.5%)，2例接受全脑放疗。14例患者(73.7%)在化疗的同时接受美罗华治疗。

我院2015年以后对PCNSL患者使用利妥昔单抗。2015年之后，接受治疗的46例患者中有24例(%)接受了利妥昔单抗作为治疗的一部分。其中10例患者接受R + DeAngelis方案，14例患者接受R +替莫唑胺+ Dexa方案。

在不使用TDM的情况下，大剂量甲氨蝶呤相关重度不良反应率高达约5%

治疗和效果

29例患者(52.7%)在治疗结束时获得完全缓解，2例患者获得部分缓解。24例接受改良De-Angelis方案的患者(66.7%)能够实现完全缓解，而接受替莫唑胺替代化疗的患者(26.3%)能够实现完全缓解 (p-0.004)。可见与替莫唑胺组相比，接受De-Angelis方案的患者的总有效率为69.4% vs 31.6% (p-0.007)。

值得注意的是，能够完成指定的5个HDMTx周期的患者的完全缓解率为90.9%。相比之下，没有完成指定5个周期的HDMTx患者的完全缓解率明显较低，为28.6%(p < 0.001)。6例患者(10.9%)化疗后发生原发性进展性疾病。在8例脑脊液细胞学提示淋巴瘤浸润的患者中，只有2例能够实现完全缓解。然而，没有达到统计学意义(p-0.056)。

术后复发15例(27.3%)。1例患者为单纯性眼内复发，其余患者均为CNS复发。在HDMTx组中，初始化疗中辅助利妥昔单抗的应用可减少复发率(0 vs10；p-0.016)。整体的中位随访时间为13个月(范围0.5 - 63个月)。22例(40%)患者在随访期间死亡。最常见的死亡原因是复发/进展性疾病(N = 13；59.1%)。3例患者发生败血症相关死亡，2例患者同时出现败血症和进展性疾病。4例患者的死亡原因未知，与所给予的治疗没有时间关系。整个队列的中位无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)分别为29个月和40个月。在单因素分析中，与非高风险评分的患者相比，IELSG风险分层高的患者的OS较低(10 vs 55个月；p - 0.039)。尽管只得到43名患者(78.2%)的LDH值，但结果显示LDH高的患者也有较低的EFS和OS。接受基于HDMTx的一线化疗与较长的EFS和OS相关，但无统计学意义(p-0.254和p-0.187)。在化疗中加入利妥昔单抗似乎提高了EFS和OS，但未显示统计学意义(p-0.373和p-0.451)。

与完成DeAngelis方案的患者相比，无法完成指定的5个HDMTx周期的患者EFS和OS显著降低(EFS- 36个月vs 4个月；P = 0.0002；OS-中位数未达到10个月；P = 0.00001)。图2突出显示了三个治疗组患者的EFS和OS ，包括完成5个HDMTx周期的患者、无法完成5个HDMTx周期的患者和以替莫唑胺为基础治疗的患者。

对未接受HDMTx治疗的患者分别进行分析。该组的中位EFS和OS分别为19个月和38个月。LDH升高和IELSG风险分层不影响这些患者的预后(图3)。

讨论

该分析强调了在资源有限的情况下，在没有定期治疗性药物监测的支持下，管理使用HDMTx的PCNSL患者的现实挑战。与已发表的文献相比，本研究DeAngelis方案治疗过程中的退出率/无法完成率要高得多。其主要原因是甲氨蝶呤毒性(包括肺毒性)，占了接受HDMTx治疗患者的20%。这表明在无法进行监测药物水平的情况下，对HDMTx的使用进行局部调整具有一定局限性。然而，患者的潜在疾病状况也可能是一个重要因素，因为队列中更多的病人由于PS较差和IELSG评分较高的患者无法完成5个HDMTx周期的治疗。

综上所述，HDMTx为基础的化疗方案是治疗PCNSL必不可少的有效方案。在治疗这些患者时，应尽一切努力使用TDM，以减少甲氨蝶呤毒性发生的机会。如果无法获得TDM水平，可以辅以延长亚叶酸抢救和密切监测的策略。我们强烈建议在给药前，让患者了解在无TDM设施情况下的HDMTx毒性风险。此外需要进一步改善支持性护理以预防HDMTx相关毒性的策略，以便让大多数中低收入国家的从业人员能够使用这种挽救生命的治疗方案。

癌症患者对甲氨蝶呤的个体耐受性存在很大差异。据报道，在没有甲氨蝶呤药物水平监测的情况下，HDMTx相关死亡率高达5%。虽然检查与甲氨蝶呤毒性相关的所述多态性是一种选择，但通常在逻辑上或经济上都不可行。

本研究的总体完全缓解率和客观缓解率(ORR)分别为52.7%和56.3%。与已经发表的临床试验和其他世界真实数据相比，ORR要低得多(表3)。即使排除接受替代治疗的患者，DeAngelis方案患者的ORR为69.4%。ORR低的一个主要原因是近40%的患者无法完成DeAngelis方案的治疗。

该研究中，仅在24例患者(43.6%)使用了利妥昔单抗来治疗PCNSL。数据分析显示，使用利妥昔单抗与PFS或OS的统计学显著改善无关。但是最近发表的来自印度的真实数据与我们的发现相反，接受利妥昔单抗治疗的患者有更好的EFS和OS。为了进一步阐明利妥昔单抗在PCNSL治疗中的作用，还需要进一步的研究，包括观察中枢神经系统中利妥昔单抗浓度的药代动力学研究。

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