2019年5月1日至2020年4月30日期间，20名结核病患者入住ICU并参加了该研究。中位数年龄和体重分别为35.5岁和63公斤（表1）。所有患者均经微生物学证实患有结核病，40% 的患者同时感染艾滋病毒。在结核病/艾滋病毒合并感染的患者中，分化簇 4 计数中位数为 123个细胞/mm3，并且只有一名患者正在接受抗逆转录病毒治疗。所有患者因难治性低氧血症均需有创机械通气，且无鼻胃管肠内喂养禁忌症。患者在第一次采样前接受了 2 天的治疗，并接受每日 9.5 mg/kg (9.1-10.3) 剂量的利福平。

禁食状态下的中位 Cmax为5.1 μg/ml，进食状态下为3.3 μg/ml（P <0.0001）（表 2）。序列A（进食→禁食）中禁食状态的中位Cmax为5.5μg/ml，序列B（禁食→进食）为4.7μg/ml；而序列A（进食→禁食）中进食状态的中位Cmax为3.1μg/ml，序列B（禁食→进食）为3.4 μg/ml（图S1）。80%的禁食状态患者和所有进食状态患者的利福平Cmax低于建议的目标阈值。禁食状态下的 Cmax 相对于进食状态下的几何平均比率为1.95（90% 置信区间 [CI] 1.46-2.60）。

禁食状态下利福平 AUC0-8 中位数为 27.4 mg·h·l-1，进食状态下为 18.7 mg·h·l-1（P值 = 0.0003）（表2）。禁食状态下的中位 AUC0-8在序列A（进食→禁食）中为 27.4 mg·h·l-1，在序列B（禁食→进食）中为 28 mg·h·l-1，而序列A（进食→禁食）中进食状态下的中位 AUC0-8为16.7 mg·h·l-1，序列 B（禁食→进食）中为 23.5 mg·h·l-1（图 S1）。75%的禁食状态患者和85%的进食状态患者中利福平AUC0-8低于建议的目标阈值 (41 mg·h·l-1)。禁食状态下AUC0-8相对于进食状态下的几何平均比率为1.94 (90% CI 13.5-2.78)。

在该研究的 TDM 部分（由 12 名参与者组成）中，剂量重复递增至最大40 mg/kg（图 S2）。利福平的中位优化剂量为 1200 mg（24.6 mg/kg，表3）。使用标准剂量利福平时，没有任何患者 (0/12) 达到目标药物浓度，而83% (10/12) 的患者在剂量递增后达到目标药物浓度 (p = 0.0044)。七名、一名和两名参与者分别在一次、两次和三次剂量重复后达到了目标药物浓度（图 S3）。两名未达到利福平暴露目标的患者分别升级至 1200 mg（20 mg/kg）和 1800 mg（30 mg/kg），但在进一步剂量升级之前死于难治性低氧血症。没有观察到与治疗相关的不良事件。具体来说，没有遇到2级或更高级别的丙氨酸转氨酶或胆红素异常。中位Cmax从标准剂量的2.4 μg/ml 增加至优化剂量的17.8 μg/ml，优化剂量相对于标准剂量的几何平均 Cmax为8.29 (90% CI 3.88-17.74；图2)。

我们报道了少数几项通过鼻胃管评估利福平在接受基于体重的标准剂量联合治疗的结核病危重患者中的药代动力学的研究之一。我们发现所有接受持续肠内喂养的患者（20/20）利福平浓度较低。80%的患者在 4 小时初始剂量持续喂养后进行结核病治疗，未能达到建议的目标阈值以上的药物浓度。我们的研究表明，重症结核病患者应使用更高剂量的利福平（至少口服 20 mg/kg）。

先前对这种情况下的危重患者和患有结核性脑膜炎的重症患者进行的利福平药代动力学研究也证明了标准剂量下利福平最大浓度较低的类似结果。利福平静脉制剂不易获得且价格昂贵。此外，即使在患有严重疾病的患者中，高剂量口服利福平已被证明可以达到与静脉制剂相当的药物暴露量。在本研究中，通过鼻胃管给予粉碎的利福平片剂可能会因溶解和吸收受损而导致药物暴露不良。然而，在之前涉及结核性脑膜炎昏迷患者的临床试验中，无论是压碎药片还是通过鼻胃管给药，暴露量均低于预期。

鉴于 ICU 中与结核病相关的高死亡风险，这组危重结核病患者中标准剂量利福平的普遍低浓度令人担忧。尽管利福平的暴露目标仍存在不确定性，低浓度（Cmax <8 μg/ml）已被证明与不良治疗结果相关，并且不考虑给药途径，随着利福平暴露量的增加，微生物学和临床结果都得到改善。对于患有严重结核病的患者，改善生存的 Cmax 阈值可能高达 22 μg/ml。正如本研究中那样，治疗最初几天的低利福平浓度可能会随着时间的推移而放大，因为利福平自身诱导的肝脏清除率不断升高。因此，我们评估了 TDM 重复剂量递增对利福平暴露和药代动力学目标实现的影响。通过鼻胃管不间断地连续肠内喂养，所有患者接受基于体重的标准治疗，浓度均较低。中位剂量为 1200 mg/kg 时，重复剂量递增导致 83% 的患者药物暴露和目标实现呈非线性增加。未达到建议目标浓度 1200 mg（20 mg/kg；Cmax 5.05 μg/ml）和 1800 mg（30 mg/kg；Cmax 6.73 μg/ml）的两名患者分别为 HIV 阴性并在进一步增加剂量前死于难治性低氧血症。足以达到Cmax≥8μg/ml的最低剂量为20mg/kg，50%的患者需要>20mg/kg的剂量才能达到该目标。高剂量利福平（高达35 mg/kg）已被证明可以改善微生物学结果，而不增加药物毒性负担。

我们的研究有局限性。我们无权评估利福平暴露目标达到对临床结果的影响，但本研究中使用的暴露目标代表了重症结核病患者的最低目标。我们在给药前没有进行规定的胃抽吸以确定胃残留量；然而，之前的研究发现胃残留量与利福平浓度之间没有相关性[35]。此外，本研究中的 4 小时持续喂养足以复制饥饿条件，并且我们没有发现给药后血浆浓度升高超过 6 小时的病例。危重疾病会产生广泛不同的生理影响，重症监护病房中的患者表现出显著的生物异质性。利福平可自诱导，因此，如果更早实施更高的剂量，我们在优化剂量下观察到的浓度会更高。我们在自身对照设计中使用顺序采样来最大限度地减少偏差，并将患者随机分配到采样序列，以减轻时间依赖性药代动力学效应（例如，自诱导）带来的潜在偏差。进食状态下观察到的利福平暴露量低于禁食状态下的水平可能是由于进食状态下的吸收延迟以及随后浓度-时间曲线的很大一部分偏移到0-8小时采样窗之外造成的。此外，我们没有进行给药前（0小时）采样，这可能导致在治疗早期自诱导尚未完全建立或吸收显著延迟时低估利福平暴露。最后，我们使用有限采样策略进行 TDM，这可能导致药物暴露的低估。尽管如此，这代表了针对结核病最广泛使用、最实用的 TDM 采样策略。