【文献解读】茶碱TDM对于老人患者来说更有必要

发布日期：

2025-05-28

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茶碱具有抗炎和支气管扩张作用，是慢阻肺（COPD）、哮喘、肺气肿等肺部疾患的常用药物。但是当茶碱药物浓度超过25 ug/ml时，很容易造成恶心、呕吐、心律失常等中毒症状^[1^]。在日本的一项80岁以上老年人的调查中显示，老年群体中，由于年龄、合并用药造成的生理变化，茶碱治疗造成的中毒风险更高^[2]。可见，在茶碱的治疗过程中，应当采用TDM来控制中毒事件的发生。

该研究利用数据库和建模与仿真（M&S）方法分析了现有日本数据库信息，调查茶碱处方和副作用状况，根据药代动力学 M&S 评估年龄、性别、药物配方和同时用药对茶碱暴露的影响。

方法与结果

本研究调用了2020年国家健康保险数据库的抽样数据集和日本的索赔和具体健康检查（NDB），取用了其中1%的具有明确ID号的患者（ID号用于获取患者处方信息），且确保患者在性别上的平衡。
研究共入选3973位患者，并分析其性别、用药方式、每5年一组的伴随用药等数据。在1148位确认有茶碱处方的患者中，仅有13位有过TDM的监测。而且如图1所示，患者的服用剂量最多的并不是常规的400mg/天（占比<30.8%），而是200mg/天（占比>53.8%）。

图表 1 TDM组合未知组中茶碱服用剂量分布

在80岁以上老年患者群并发药物联系的研究中，研究了174172份处方，1476份处方带有茶碱。其中，氟伏沙明被发现伴随茶碱暴露上升最多的药物（AUCR=2.38），有0.31%的患者同时服用茶碱。在服用别嘌醇的患者中，有 2.60% 的人同时服用茶碱，在关联分析所研究的受体抗原药物中，茶碱的提升值最高，为 3.03。0.0687%的患者同时使用法莫替丁和茶碱，是所检查的沉淀药物中支持价值最高的。如表格1所示。

表格 1 影响茶碱暴露的药物相关性分析（80岁以上）

对使用茶碱时同时服用了氟伏沙明，或别嘌呤醇，或法莫替丁的人群分成30岁、65岁和80岁三个年龄段人群进行血浆浓度的分析。结果显示，与30岁年轻患者相比，80岁老年患者的茶碱谷浓度和AUCR分别高出1.82倍和1.65倍，65岁老年患者的茶碱谷浓度和AUCR分别高出1.50倍和1.39倍。女性的谷浓度和AUCR是男性的1.35倍。如图2所示。

图表2 模拟30岁、65岁和80岁患者血浆茶碱浓度-时间分布。红色，AUCR = 2.38（氟伏沙明）；橙色，1.56（法莫替丁）；Green, 1.34（别嘌呤醇）；蓝色是1。AUCR：浓度-时间曲线比下面积。阴影区域：目标范围（5-20µg/mL）

讨论

这项研究利用真实世界的数据和 M&S 方法，提供了有关茶碱合理使用的信息。由于茶碱已在市场上长期使用，这对后期合理使用该药物提供了丰富的数据。
首先从收集的数据显示，明确的进行了TDM检测的人数仅占1.13%，表明实践中使用量较低。这可能是由于实践中，通常采用观察临床症状来调整剂量。如果症状稳定则没有采用TDM。但实际上茶碱的各种副作用是非典型性的，使得长期使用者很难辨认副作用的发生。因此TDM依然有必要。
在老年患者中通常会有合并用药的情况。其中抑制茶碱代谢酶（CYP1A2）的药物均可能导致茶碱浓度过高。本研究列述了8种常用合并药物，均为CYP1A2的抑制剂。氟伏沙明是引起AUCR最高的，也是医疗实践中最避免使用的（置信度为0.31），但是其他7种药物应用均较多（置信度均大于1）。仅对单独对氟伏沙明的研究就可见，对于80岁以上患者，即便采用低剂量茶碱使用量（200mg/天），同时服用氟伏沙明也可导致血浆浓度达到中毒水平。而实际临床中，患者甚至可能多种CYP1A2药物同时服用，这就不得不对血浆浓度升高风险进行警惕性的检测。

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【文献解读】茶碱TDM对于老人患者来说更有必要

参考文献

1. Jenne, J.W., et al., Pharmacokinetics of theophylline. Application to adjustment of the clinical dose of aminophylline. Clin Pharmacol Ther, 1972. 13(3): p. 349-60.

2. Okada, A., et al., Analysis of drug adverse events in elderly patients based on the Japanese Adverse Drug Event Report Database. J Clin Pharm Ther, 2022. 47(8): p. 1264-1269.

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