摘要：

本文回顾性研究了184例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染患者万古霉素(VCM)治疗药物监测(TDM)的疗效。比较了接受TDM治疗的患者(TDM组，n=73)和未接受TDM治疗的患者 (非TDM组，n=111) 的肾毒性发生率。非TDM组在VCM治疗后肌酐清除率 (CLcr) 值显著降低 (p<0.05)。MRSA菌血症或肺炎患者根据VCM峰值浓度分为两组：高于25 ug/ml(A组：n=29)和低于25 ug/ml  (B组：n=24)。A组VCM治疗平均时间(14.1d)明显短于b组 (27.0d)，A组VCM累计总剂量(13.3g)明显短于b组(25.0g)，说明监测VCM峰值浓度对于获得更好的临床疗效至关重要，且峰值浓度在25ug/ml以上更为有效。

V型万古霉素(VCM)是一种糖肽抗生素，于20世纪50年代开发并用于治疗需氧革兰氏阳性感染，目前主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。早期关于肾毒性和耳毒性的报道引起了对VCM使用和监测血清VCM浓度的关注。总的来说，治疗性药物监测(TDM)的目的是提高临床效果，避免副作用，降低药物成本。然而，在VCM的情况下，对文献的详尽回顾显示，没有研究分析血清VCM浓度与临床结果的直接影响。已经有一些研究检查了最低抑菌浓度(MIC)/最低杀菌浓度(MBC)的比率和治愈率，这些研究不能有效地回答成功治疗感染所需的VCM浓度的问题。

1)TDM与VCM诱导的肾毒性发生率降低有关，表明TDM是一种经济有效的手术。

2)如果感染部位的浓度在整个剂量间隔内保持在MIC值以上，VCM效果最好。由于易感菌的MIC值低于5mg/ml，且报告的毒性最常发生在药物血清浓度高于40mg/ml时，因此临床医生和研究人员将治疗谷浓度指定为5-15mg/ml，峰值浓度指定为25-40mg/ml。只要谷浓度保持在15mg/ml以下，VCM的峰值浓度几乎不超过40mg/ml。

因此，近年来，VCM单独监测谷浓度的政策在世界范围内广泛传播。然而，在日本，大多数医院都监测VCM的低谷和峰值浓度。因此，值得研究监测峰值浓度是否重要。本研究的目的是探讨TDM VCM在MRSA感染患者中的临床应用及其峰值浓度与临床效果之间的关系。

TDM组(n=73)与非TDM组(n=111)肾毒性发生率比较见表1，两组初始 CLcr值相似, 非TDM组在VCM治疗期间CLcr值显著降低 (p<0.05)。SCr升高的发生率明显高于 TDM 组，在TDM组和非TDM组，0.3-0.5mg/dl SCr升高的发生率分别为4.1%和7.2%。在两组中，0.6-0.9mg/dl SCr的相应数字分别为2.7%和4.5%，> 1.0mg/dl SCr的相应数值分别为1.4%和6.3%。SCr升高的发生率明显高于TDM组。与非TDM组相比TDM对肾损伤作用较小！

Ps: CLcr:肌酐清除（用Cockcroft-Gault方程估计CLcr）、SCr:血清肌酐、VCM:万古霉素

在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)作用下，TDM组第1天CRP值明显高于非TDM组(p<0.05)，其中TDM组为12.7，而非TDM组为9.4。TDM组和非TDM组在治疗持续时间、最低CRP值和VCM累计总剂量上无显著差异。造成这一结果的原因有以下两点。首先，与非TDM组相比，TDM组可能涉及更多严重MRSA感染的患者。这一猜想是基于TDM组在第1天的血清CRP浓度明显高于非TDM组的现象。其次，TDM组中有一半的患者，在开始治疗的10d内，峰值浓度没有达到最佳水平(>25mg/ml)。TDM组的一些患者接受了TDM建议增加剂量的分析，但在治疗超过10d时，峰值浓度勉强达到最佳水平。这些发现表明，在VCM治疗开始后立即进行TDM对获得更好的临床效果可能至关重要。

表三中A组为万古霉素峰值浓度大于25mg/ml，B组为万古霉素峰值浓度<25mg/ml。数据显示两组患者的初始CRP浓度 (第1天) 无显著差异; A组VCM治疗平均时间比B组缩短13d(p<0.05); A组VCM的平均累积总剂量比B组少约12g(p<0.05); A组测定的最低CRP浓度比B组低1.8mg/ml(p<0.05)，证明通过调整VCM峰值浓度，MRSA感染的肺炎或菌血症患者的临床结果可得到改善。

图1为VCM治疗时间与峰值浓度的关系（滴注后1h取VCM峰值浓度血样），Spearman 相关分析显示，峰值浓度与VCM治疗时间呈显著相关 (r=0.51, p<0.01)。在峰值浓度低于25mg/ml的患者中，治疗持续时间差异很大。部分患者感染部位细菌消失时间超过30d，而峰值浓度在25mg/ml以上的患者细菌消失时间大多在30d以内。证明当VCM峰值浓度在25mg/ml以上，MRSA感染的肺炎或菌血症患者的治疗时间明显缩短！

图2中VCM治疗时间与谷浓度的关系（在滴注前30min取VCM谷浓度血样）与峰值浓度相似，谷浓度与VCM治疗的持续时间显著相关（r=0.51, p<0.01）。在谷浓度低于10mg/ml的患者中，VCM治疗的持续时间差异很大。

总之，在VCM治疗期间，应监测MRSA肺炎或菌血症患者VCM的峰值浓度，TDM 可以防止患者发生肾毒性，且达到峰值VCM浓度在一个适当的水平（高于25mg/ml）可有效缩短治疗时间，减少VCM的累计总剂量，有助于安全用药、减少患者成本。