他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

发布日期：

2023-11-27

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Tacrolimus

他克莫司

他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一线用药，在临床上得到了较好的治疗效果。但由于其有效剂量下治疗窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。国内外对他克莫司的合理用药发布了相关指南。虑到种族以及不同疾病间存在差异，本文对已有指南进行解读，并结合我国最新发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南( 试行) 》，归纳整理了适用于中国人群的他克莫司个体化用药方法，以期为临床他克莫司的合理使用提供帮助。

个体遗传差异对他克莫司用药的影响

他克莫司体内血药浓度易受多种因素影响，如种族、遗传差异、性别、年龄和病理生理状态等。其中，遗传差异是导致个体差异的主要原因。他克莫司在体内主要通过肝进行代谢，其血药浓度与人体代谢酶的活性高度相关。肝药酶 CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中进行脱甲基代谢的主要酶类，其中 CYP3A5 的基因多态性与遗传高度相关，存在显著的种族差异，见表 1。由于 CYP3A5 的基因多态性对他克莫司的血药浓度具有显著影响，世界各国均发布了基于药物基因组学的他克莫司用药指南。

美国临床药物基因组学实施联盟的指南建议: CYP3A5 慢代谢型患者推荐使用标准剂量的他克莫司，快代谢型和中代谢型患者推荐的起始剂量应增加至标准剂量的 1.5 ～ 2.0 倍，并通过治疗药物监测调整给药剂量。2011 年荷兰药物基因组学工作组也指出他克莫司的代谢和 CYP3A5 的基因多态性具有相关性，但并未给出具体的剂量调整建议。2015 年我国发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南( 试行) 》中也明确强调 CYP3A5 在他克莫司的代谢中具有重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加，携带 CYP3A5* 3 / * 3 基因型的移植患者应减少他克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应。各国指南中基于 CYP3A5 基因型推荐的他克莫司起始剂量见表 2。

他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

上述指南均从药物基因组学的角度提出了他克莫司剂量调整建议，为临床合理、安全地使用他克莫司提供了参考。而治疗药物监测是目前临床中检测他克莫司合理用药的另一个重要手段，国内外也制定了他克莫司治疗药物监测的相关指南。

他克莫司的治疗药物监测

他克莫司药代动力学特点

他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，且个体差异大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5 h可达最高血药浓度，有些患者在1～3 h达峰。生物利用度为5%～67%，在肝移植患者中该药平均生物利用度约为 21.8%，肾移植患者中约为 20.1%。他克莫司吸收后可广泛分布在体内，在心、肝、肾等组织中血药浓度较高。他克莫司主要经肝代谢，目前发现至少有 9 种代谢产物，其中缺甲基组被认为是肝微粒体的主要代谢产物，其代谢后主要由胆汁经粪便排出体外。

他克莫司使用方法

他克莫司作为免疫抑制剂用于器官移植时，一般推荐口服给药，无法口服给药时才考虑静脉用药，但应尽早( 一般 2～3 d 内) 转为口服给药。从静脉转口服时，首次口服剂量应在停止静脉用药后 8～12 h 给予。口服给药时，建议空腹或至少餐前 1 h 或餐后 2～3 h 分 2 次服用( 早晚各 1 次) ，以温水送服最佳。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。2010 年中华医学会器官移植学分会制定的《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》和 2016 年《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》均推荐他克莫司口服剂量为 0．05～0．25 mg /( kg·d)。静脉给药时，总剂量推荐为 0.05～0.10 mg /( kg·d) 。2015 年《他克莫司在临床肝移植中的应用指南》推荐他克莫司口服给药剂量为 0．075～0．150 mg /( kg·d) ; 静脉给药时，总剂量推荐为 0．01 ～ 0．05 mg /( kg·d) 。具体用药方式和剂量范围见表 3。但上述指南均未根据患者的代谢类型给出具体起始剂量。

他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

他克莫司的治疗药物监测与目标谷浓度

他克莫司的治疗窗窄，其治疗剂量接近于中毒剂量，不同个体的药代动力学特征和生物利用度存在较大差异，因此必须监测他克莫司血药浓度，并根据监测结果进行给药剂量的调整，从而在一定时间内尽快达到目标血药浓度。目前，临床上一般采用谷浓度( C0 ) 作为他克莫司治疗药物监测指标，并根据其进行个体化用药剂量调整。但由于他克莫司药代动力学特征存在较大的个体差异，在某些情况下谷浓度与浓度-时间曲线下面积之间的相关性较差。

最新研究表明，相比于全血谷浓度，他克莫司和环孢素等钙调磷酸酶抑制剂的细胞内药物浓度与药效相关性更为显著，可作为新型治疗药物的监测指标。但这一观点仍缺乏相关指南支持。国内外的相关指南对他克莫司血药浓度的监测频率和目标谷浓度的范围给予相应的建议和规定。如改善全球肾病预后组织( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO) 推出的《KDIGO 临床实践指南: 肾移植受者的诊治》对于使用他克莫司作为免疫抑制剂的肾移植患者推荐监测他克莫司血药浓度，且监测频率至少应达到以下要求: 移植术后短期内隔日监测，直到达到目标浓度; 更改药物或患者状况出现变化可能影响血药浓度时应立即测定; 出现肾功能下降提示有肾毒性或排斥反应时应立即测定; 建议使用服药后 12 h 谷浓度作为他克莫司治疗药物监测指标。

此外，中华医学会器官移植学分会 2015 年制定的《他克莫司在临床肝移植中的应用指南》和《中国儿童肝移植临床诊疗指南》、2010 年制定的《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》和 2016 年制定的《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》均提出，应根据临床需要确定治疗药物监测频率。同时也推荐给药后 12 h 谷浓度作为他克莫司治疗药物监测指标，并建议在给药前 0.5 h 内抽血。不同器官移植患者的他克莫司治疗药物监测频率和目标谷浓度见图 1、图2

他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

个体化用药建议

目前，国内临床中他克莫司的用药主要依托治疗药物监测技术，临床医师往往参考他克莫司用药指南推荐的起始剂量范围，结合临床经验选择用药剂量，再根据治疗药物监测结果不断调整给药剂量以达到目标血药浓度。这种传统的用药方式在临床上存在一定滞后性，增加了发生不良反应的风险和治疗成本。因此，为弥补以往只根据血药浓度进行他克莫司给药的不足，本研究解读并分析上述指南，将药物基因组学与治疗药物监测有机结合，整合归纳出适用于中国人群的他克莫司个体化用药建议。我们提出的他克莫司个体化用药方法可分为 2 个阶段，包括起始剂量预测和维持剂量调整。首先，使用他克莫司前，利用基因检测技术确定 CYP3A5 基因分型以判断患者的代谢类型，预测他克莫司的起始剂量; 然后，根据治疗药物监测的结果对用药剂量进行个体化调整。达到目标浓度后仍需定期进行治疗药物监测，以提高临床疗效，避免不良事件的发生。他克莫司个体化用药建议见图 3

他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

丹大生物

他克莫司（化学发光）性能验证方案

比对项目：他克莫司（FK506）
实验方案：对比某进口品牌与丹大生物DF200i两种方法学，验证他克莫司检测试剂盒的一致性与差异性的研究。
实验结果：样本测值相关性R²=0.9743,满足实验要求。

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他克莫司相关性分析

订货信息

他克莫司用药指南——个性化治疗的策略解读

【参考文献】

［1］陈建良．浅述他克莫司在皮肤科的临床应用［J］．中国实用医药，2013，8( 32) : 249-250．

［2］中华医学会器官移植学分会．他克莫司在临床肝移植中的应用指南［J］．中华器官移植杂志，2010，31( 11) : 696-698．

［3］中华医学会器官移植学分会肾移植学组．他克莫司在临床肾移植中的应用指南［J］．中华器官移植杂志，2010，31( 9) : 565-566．

［4］中华医学会器官移植学分会．他克莫司在临床肝移植中的应用指南［J］．实用器官移植电子杂志，2015，3( 3) : 129-133．

［5］ Baughman ＲP，Meyer KC，Nathanson I，et al． Monitoring of nonsteroidal immunosuppressive drugs in patients with lung disease and lung transplant recipients: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines［J］． Chest，2012，142( 5) : e1S-e111S

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