精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测
发布日期:
2024-05-14
浏览次数:
0

伏立康唑

伏立康唑是一种较新的唑类抗真菌药,越来越多地用于曲霉菌、新型隐球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染,尤其被推荐为侵袭性曲霉病的首选药物。由于该药体内药代动学个体差异大且易与其他药物发生相互作用,患者内及患者间存在血药浓度差异,浓度较高时发现了毒副作用,浓度较低时疗效降低,故需监测血药浓度。目的是通过血药浓度监测,制订和调整个体化给药方案,提高疗效,保障用药安全。研究表明,侵袭性真菌感染使用伏立康唑者行血药浓度监测,可有效优化抗菌效果、降低毒副作。



实施伏立康唑血药浓度监测的必要性

伏立康唑血药浓度、与疗效及不良反应相关但治疗窗窄

伏立康唑不良反应以消化系统、神经系统、眼部及附属器官等损害为主,肝毒性和神经毒性(脑病、肌痉挛、幻觉)发生率较高。其不良反应尤其是肝毒性、神经毒性,在一定程度上限制了伏立康唑的临床应用。

伏立康唑血药浓度个体差异大

伏立康唑成人口服后绝对生物利用度可达96%,约0.5~2h血药浓度达高峰,血浆蛋白结合率约为58%稳态血药浓度下的分布容积4.6 L/kg,主要经肝脏代谢,体内呈非线性药代动力学特点,口服 200mg后终末半衰期约为6h,但因药物相互作用、年龄、生物利用度等因素,伏立康唑体内血药浓度差异很大。

精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


 

伏立康唑血药浓度监测指南推荐


伏立康唑2002年在美国上市,2008年被美国感染病学会曲霉病指南列为侵袭性曲霉病的首选药物,指南中还提及有限的资料显示血药浓度监测对优化伏立康唑安全性(也可能包括疗效)起重要作用。随着研究的深入,近5年来多数指南都开始推荐对使用伏立康唑的患者监测血药浓度,以达到临床安全有效的用药目的。部分学会机构还出台了伏立康唑血药浓度监测标准,详细列出血药浓度监测指征、目标浓度范围及方案调整办法。指南对伏立康唑血药浓度监测指征的推荐见表 2.


精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


可见,对于接受伏立康唑治疗的大部分患者,如存在吸收或代谢问题、发生可疑不良反应、严重侵袭性真菌感染的患者,都应监测血药浓度。对于接受伏立康唑治疗的大部分患者,如存在胃肠功能受损或变化、肝功能不全、静脉序贯口服给药、并用或停用存在相互作用的药物、严重侵袭性真菌感染、疗效不佳、发生可疑不良反应、儿科及移植患者,都应监测血药浓度。


目标浓度及检测方法


指南指出,伏立康唑药时AUC/MIC、谷浓度/MIC比值均与疗效相关,谷浓度/MIC比值2~5时可达最大疗效,谷浓度可预测疗效与安全性:监测谷浓度比AUC方便可行;不推荐常规监测峰浓度来预测临床疗效。故对伏立康唑行血药浓度监测时,建议监测稳态谷浓度。

血药浓度监测标本需在药物达稳态后,下次给药前30 min 内采集。伏立康唑被给予负荷剂量时可在第3天达稳态血药浓度,未子负荷剂量则需4~7天达稳态血药浓度;故建议给予负荷剂量,首次监测时机不应早于第5次给药前(3)。指南推荐的目标浓度、采样时间、检测技术见表3


精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


给药方案设计与调整


若给子常规剂量的伏立康唑,仅49%(29/59)的患者血药浓度达标,达标率低。因此,既要给予负荷剂量使血药浓度快速达稳态,也要结合患者年龄并用药物相互作用等因素个体化设计合理的初始给药方案。儿童每12h接受3mg/kg4mg/kg的伏立康唑后表现出线性清除关系,所以想要儿童获得与成人相似的血药浓度则需要提高伏立康唑的给药剂量,以保证儿科患者最佳的血药浓度和疗效。成人及儿童初始给药方案见表 4

精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


给予上述方案后监测稳态谷浓度,后续根据监测结果调整给药方案。若血药浓度监测结果未在目标范围内,需检查患者用药依从性,调整伏立康唑剂量,必要时停用有相互作用的并用药物。若稳态血药浓度检测值低于目标浓度范围下限,则伏立康唑剂量增加50%(成人静脉给药增至6mg/kg,每12h给药1次,口服给药从200mg,每12h给药1次,增至300mg,每12h给药1),若检测值高于目标浓度范围上限则剂量减少25%,若检测值高于10 μg/mL 或发生不良事件(如肝毒性、精神/神经毒性:视觉障碍),则停药一剂,之后维持剂量减少 50%。调整伏立康唑剂量、从静脉序贯口服给药、加用或停用影响伏立康唑的药物时,推荐2~5天后重新监测伏立康唑谷浓度水平。


总结

综上所述,伏立康唑在抗真菌治疗中有着非常重要的作用,疗效确切应用广泛,具有可供参考的治疗药物浓度范围和中毒水平,治疗作用、不良反应与血药浓度相关,药代动力学特征可被多因素如患者年龄、给药途径、CYP450、药物相互作用、人种、CYP2C19基因多态性等影响,稳态血药浓度波动大。故推荐对于接受伏立康唑治疗的大部分患者,如存在吸收或代谢问题(尤其是药物相互作用)、发生可疑不良反应、严重侵袭性真菌感染的患者,均应监测血药浓度:达到稳态血药浓度后,下次用药前30min内抽血监测谷浓度(首次监测时机应不早于第5次给药前);稳态血药谷浓度参考值1~5μg/mL;并根据监测结果调整给药剂量,使伏立康唑在目标浓度范围内高效低毒地发挥治疗作用。目前,伏立康唑血药浓度监测在国内还处于起步阶段,值得在大多数医疗机构推广,以期安全有效地应用药物。


丹大生物治疗药物监测全自动化学发光解决方案


精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测


精准医疗实践 | 遵循指南推广伏立康唑血药浓度监测

参考文献

[1] Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al.Practice Guidelines for the Diagnosis and Managementof Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious DiseasesSociety of America[J].Clin Infect Dis,2016,63(4):1-60.

[2] Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al.Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinicalguidelines for diagnosis and management[J].Eur Respir J,2016,47(1):45-68.

[3] Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. ClinicalPractice Guideline for the Management of Candidiasis:2016 Update by the Infectious Diseases Society ofAmerica[J].Clin Infect Dis,2016,62(4):1-50

[4] Hamada Y, Tokimatsu I, Mikamo H, et al. Practice guidelines[6]for therapeutic drug monitoring of voriconazole: a consensusreview of the Japanese Society of Chemotherapy and theJapanese Society of Therapeutic Drug Monitoring[J].J InfectChemother,2013,19(3):381-392Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, et al. Therapeutic

[5] drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelinesfrom the British Society for Medical Mycology[J].JAntimicrob Chemother, 2014,69(5):1162-1176.

[6] Scodavolpe S,Quaranta S, Lacarelle B, et al. Triazoleantifungal agents: practice guidelines of therapeutic drugmonitoring and perspectives in treatment optimization[J]Ann Biol Clin (Paris),2014,72(4):391-404

[7] Laverdiere Michel, Bow EJ, Rotstein C, et al. Therapeuticdrug monitoring for triazoles: A needs assessment reviewand recommendations from a Canadian perspective[J].CanJ Infect Dis Med Microbiol,2014,25(6):327-343.

[8] Chau MM, Kong DC, van Hal SJ,et al.Consensusguidelines for optimising antifungal drug delivery andmonitoring to avoid toxicity and improve outcomes inpatients with haematological malignancy, 2014[J].InternMed J,2014,44(12b):1364-1388.

[9] Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM, et al. Consensusguidelines for antifungal prophylaxis in haematologicalmalignancy and haemopoietic stem cell transplantation,2014[J].Intern Med J,2014,44(12b):1283-1297

[10] Limper AH, Knox KS, Sarosi GA, et al. An officialAmerican Thoracic Society statement: Treatment of fungalinfections in adult pulmonary and critical care patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(1):96-128

[11] 张婴元,汪复.念珠菌病诊断与治疗:专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(2):81-95.

[12] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatmentof aspergillosis: clinical practice guidelines of theInfectious Diseases Society of America[J].Clin InfectDis,2008,46(3):327-360.

[13] 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会.中国伏立康唑个体化用药指南推荐意见初稿[EB/OL1.(20167-14)[2016-10-15].http://www.tdmchina.org/portalphp?mod=view&aid=464.




相关推荐