【大数据分析】伏立康唑药物浓度检测对临床治疗效果的意义到底有多少？

发布日期：

2023-02-24

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前言

伏立康唑药物浓度检测对临床治疗效果的意义到底有多少？一直以来都存在疑问。该研究通过对24项已发表的相关文献数据进行了汇总性的分析总结，结果表明在伏立康唑的临床应用中，适当进行血药浓度的检测对保证治疗效果和减少毒性还是非常有意义的。

【大数据分析】伏立康唑治疗药物监测的效用

摘要

伏立康唑药物浓度检测（TDM）目前在临床上的应用已经很普遍了，但是其指导效果还不明确。该研究分析了24项独立研究，比较了治疗、亚治疗和超治疗的临床效果和毒性效应。分析表明，与使用低治疗伏立康唑血清浓度（OR 2.30；95% CI 1.39–3.81）的患者相比，治疗性伏立康唑血清浓度（1.0–2.2mg/L）的患者更有可能获得成功的结局。设定1.0mg/L为治疗阈值最能预测成功结局（OR 1.94；95% CI 1.04–3.62），成功结局的可能性提升2倍。但是治疗浓度的患者没有表现出更好的生存率。毒性终点汇总分析显示，超治疗伏立康唑血清浓度（4.0-6.0mg/L）的患者毒性风险增加（OR 4.17；95%CI 2.08-8.36）。以6.0mg/L为超治疗阈值最能预测毒性（OR 4.60；95% CI 1.49–14.16）。1.0-6.0mg/L的浓度范围可以认为是既能达到成功治疗效果，又尽可能的避免了药物毒性反应。

前言

伏立康唑是第三代三唑类抗真菌药物，对大多数具有临床意义的酵母菌和霉菌具有广谱活性^[1]。但是伏立康唑血清浓度属于非线性药代动力学，而且还受到药物相互作用、肠道吸收改变、遗传多态性、炎症和个体年龄和体重等因素的影响，变化很大^[2、3]。越来越多的研究揭示了伏立康唑的暴露-反应关系，其中药物剂量不足和过量可能会影响治疗的有效性和安全性。在这些研究中，伏立康唑血清浓度>1.0 mg/L的患者临床反应更好，而血清浓度高（>5.5mg/L）的患者出现药物相关毒性的风险更高^[4]。随着越来越多的证据这些研究描述了支持伏立康唑暴露-反应关系，论证了伏立康唑治疗药物监测（TDM）的临床用药指导意义。然而，大多数已发表的研究均存在受到小样本量、单中心实践、回顾性设计和可变方法学方法等的问题，难以具备很强的说服力。

本研究的目的是通过综合各独立研究的数据结果，确定伏立康唑TDM在预测临床结局和毒性中的作用，并进一步确定最佳目标浓度。

结果

研究通过对书目数据库（EMBASE、Ovid Medline 和 PubMed，1998年1月至2013年10月）使用关键词”voriconazole”, “triazole”, “vfend”, “drug monitoring”, “pharmacovigilance”, “adverse drug reaction/reporting system”

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进行了计算机检索，并采用图1所示的系统评价大数据分析首选报告项目（PRISMA）标准用于最后文献的筛选。最终从857篇文章中纳入24项进行研究。

结果疗效

24项研究的总体合并成功率为为69.5%。72.4%的治疗性血清浓度患者获得成功结局，而亚治疗血清浓度的成功率是63.1%（P=0.001）。如图所示2，接受治疗性血清浓度的患者成功结局的机会是接受亚治疗血清浓度患者的2倍（OR 2.30; 95% CI 1.39–3.81; I²=66%）。

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图表 2 伏立康唑血清浓度高于研究阈值与低于治疗阈值的患者的成功结局OR值比较（个体和合并OR值）

靶向治疗的疗效

10项研究评估了伏立康唑靶向治疗侵袭性真菌感染（IFI）的有效性，其中4项研究仅包括霉菌病原体。有七项研究是根据欧洲癌症/侵袭性真菌感染研究和治疗组织合作小组和国家过敏和传染病研究所真菌病研究小组（EORTC/MSG）对临床、放射学和真菌学标准来定义了临床成功的结局。有三项研究使用了其他的方式来定义成功结局（生存、临床改善和/或微生物治愈、随访影像学检查中病变的缺失或进展）。结局评估的时间段差异也很大，7项研究的结局评估时间从2周到18个月不等，而其他3项研究则没有具体说明。在接受伏立康唑靶向治疗的患者中，与血清浓度低于治疗的患者相比，血清治疗性药物浓度组的成功结局几率为2.1（69.6%vs51.6%, P=0.03）（OR 2.81; 95% CI 1.12–7.04; I²= 69%）（图3a）。单纯对“霉菌”的分析显示，两组之间的成功结局没有差异（OR 1.65; 95% CI 0.40–6.88; I²=68%）。

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图表 3 （a）接受伏立康唑靶向治疗IFI的患者中，治疗血清浓度与亚治疗血清浓度成功结局的个体和汇总OR值比较。（b）接受伏立康唑靶向或经验性治疗 IFI患者中，治疗血清浓度与亚治疗血清浓度成功结局的个体和汇总OR值比较。（c）接收预防性治疗的IFI患者中，治疗血清浓度与亚治疗血清浓度成功结局的个体和汇总OR值比较。

靶向或经验性治疗的疗效

六项研究评估了伏立康唑对IFI靶向或经验治疗的有效性。五项研究根据EORTC/MSG定义提出的临床、放射学和真菌学标准定义了成功的结局。一项研究根据随访检血清Β-D-葡聚糖或半乳甘露聚糖酶的减少来定义成功结局。四项研究的结局评估时间从7天到14天不等，两项研究没有报告。在接受伏立康唑靶向或经验性治疗IFI的患者中，治疗浓度和亚治疗浓度的结局相似（72.1% vs 64.1%, P=0.05）（OR 2.06; 95% CI 0.99–4.27; I²=57%）（图3b）。

预防效果

三项研究评估了伏立康唑预防IFI的有效性。在一项研究中，在治疗期间没有突破性IFI的情况下，预防被认为是有效的，而另一项研究将成功结局定义为没有突破性IFI或真菌定植。在接受伏立康唑预防IFI的患者中，治疗浓度组的成功结局率与亚治疗浓度组相似（81.3%vs72.6%, P=0.58）（OR 1.56; 95% CI 0.32–7.66; I²=75%）（图3c）。

按阈值计算的功效

各项研究定义的治疗阈值包括了从1.0至2.2mg/L的范围。11项研究将治疗阈值定义为1.0mg/L。两项研究使用的治疗阈值在1.5至1.9mg/L，四项研究使用的治疗阈值为2.0mg/L或更高，一项研究则提供了各种阈值（包括1.0、1.5和2.0mg/L）。表1根据各种治疗阈值给出了成功结局的合并OR，并表明阈值1.0 mg/L最能预测成功结局（OR 1.94; 95% CI 1.04–3.62，P=0.04）。

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表格 1 各种伏立康唑治疗阈值成功结局的OR值

生存

三项研究报告了生存期与伏立康唑血清浓度的相关性。这三项研究的总生存率为74.7%。伏立康唑治疗血清浓度和亚治疗血清浓度的患者生存率相当（75.4%vs70.1%，P=0.63）（OR 1.29; 95% CI 0.46–3.63; I²=33%）。

毒性

16项研究评估了伏立康唑血清浓度与毒性之间的关系。共分析2124例患者的3954例血清浓度的毒性结局。研究报告的毒性类型包括肝毒性/胃肠道不耐受、神经毒性、皮肤反应、心脏毒性和代谢紊乱。个别研究定义了“超治疗”阈值。

有20.9%的患者发生过某种类型的毒性。超治疗伏立康唑血清浓度患者的毒性不良事件发生率高于非超治疗血清浓度患者（31.4%vs17.8%，P < 0.001）。如图4所示，超治疗血清伏立康唑水平的患者发生毒性的可能性是血清浓度较低的患者的4倍（OR 4.17; 95%CI 2.08–8.36; I²=79%）。

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图表 4 与浓度低于超治疗阈值的患者相比，超治疗伏立康唑血清浓度患者的个体和汇总毒性OR值

肝毒性/胃肠道不耐受

有11项研究报告了伏立康唑血清浓度相关的肝毒性或胃肠道不耐受的发生率（表2）. 当单独的肝功能相关酶浓度（AST、ALT、GGT、碱性磷酸酶）被分别列出时，最常升高的酶将用于风险分析。肝毒性总发生率为5.7%。超治疗血清浓度患者的肝毒性风险几乎是血清浓度较低的患者的 4 倍（12.4%vs4.2%，P < 0.001）（OR 3.70; 95% CI 2.08–6.59; I²= 37%）（图）5a）。

表格 2 评估伏立康唑血清浓度与毒性之间关系的研究特征

【大数据分析】伏立康唑药物浓度检测对临床治疗效果的意义到底有多少？

神经毒性

9项研究报告了与伏立康唑血清浓度相关的神经毒性（脑病、肌阵挛、幻觉或视力障碍）的发生率（表2）。总体而言，18.7%的患者出现神经毒性。超治疗血清浓度患者的神经毒性几率是血清浓度较低的患者的5.60倍（28.9%vs16.5%, P = 0.002）（OR 5.60; 95% CI 1.84–17.00; I²= 74%）（图5b）。

其它毒性

有三项研究报告了皮肤毒性，三项研究报告了代谢紊乱，两项研究报告了伏立康唑血清浓度的心脏毒性。然而，由于案件数量少，无法进行进一步的合并分析。

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图表 5 （a）超治疗血清浓度患者与非超治疗血清浓度患者，肝毒性的个体和合并OR值。（b）超治疗血清浓度患者与非超治疗血清浓度患者，神经毒性的个体和合并OR值。

按阈值计算毒性

纳入研究的“超治疗”阈值在4.0至6.0mg/L之间变化。四项研究将超治疗阈值定义为4.0毫克/毫升，三项研究使用5.0毫克/升，三项研究使用5.5毫克/毫升，三项研究使用6.0毫克/升。对于两项未定义超治疗阈值的研究，默认使用5.0mg / L的阈值。表3根据各种超治疗阈值给出了合并的毒性ORs，并表明6.0 mg/L的阈值最能预测毒性（OR 4.60; 95% CI 1.49–14.16, P = 0.008）。

表格 3 汇总各种超治疗阈值下毒性OR值

Supratherapeutic threshold value (mg/L)	OR (95% CI)	Number of studies
4.0	4.53 (0.48–43.21)	4
5.0	4.09 (0.90–18.46)	5
5.5	4.81 (0.97–23.79)	4
6.0	4.60 (1.49–14.16)	3

灵敏度分析

疗效结局的敏感性分析表明，在各种类型的研究中，包括高质量研究（NOS评分>6）、评估14天后结局的研究、成人患者研究、酵母菌和霉菌感染的研究、不使用EORTC定义的研究以及允许在TDM结果后进行临床干预的研究中，治疗性血清浓度成功结局的可能性都更大。研究规模、研究设计和种族等不影响成功结局效果。毒性结局的敏感性分析表明，在高质量研究（NOS评分>6）中，超治疗TDM的毒性可能性更大。研究规模、研究设计、研究种族等也不会影响其结果。

结论

TDM在抗真菌药物治疗中应用越来越普遍，因此迫切需要关于靶标血清浓度和监测指南的建议。在这项汇总性分析中，研究团队观察到伏立康唑血清浓度与成功结局之间的暴露-反应关系。此外，我们证实了超治疗伏立康唑血清浓度与毒性发展之间的相关性。研究团队的研究结果表明，使用伏立康唑TDM将浓度控制在1.0-6.0 mg/L之间，可以优化临床成功率并将毒性最小化。

参考文献：

1. Herbrecht, R., Voriconazole: therapeutic review of a new azole antifungal. Expert Rev Anti Infect Ther, 2004. 2(4): p. 485-97.

2. Andes, D., Optimizing antifungal choice and administration. Curr Med Res Opin, 2013. 29 Suppl 4: p. 13-8.

3. van Wanrooy, M.J., et al., Inflammation is associated with voriconazole trough concentrations. Antimicrob Agents Chemother, 2014. 58(12): p. 7098-101.

4. Troke, P.F., H.P. Hockey, and W.W. Hope, Observational study of the clinical efficacy of voriconazole and its relationship to plasma concentrations in patients. Antimicrob Agents Chemother, 2011. 55(10): p. 4782-8.

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