2.1. 2016-2020 年期间锂和 VPA 血液样本的分布
该研究从比萨大学医院的收集了为期5年的锂和VPA的Cp值数据。锂样本总数为7449份,其中4275份(57.39%)来自精神科,864份(11.60%)来自儿童神经精神科,其余2310份(31.01%)来自其他单位(图1)。结果显示,锂样品的Cp值中值多年来保持稳定,约为0.5mmol/L(表1)。
同期,VPA样本共12294份,其中5087份(41.38%)来自精神科,1640份(13.34%)来自儿童神经精神病学,其余5567份(45.28%)来自其他单位(图1).VPA Cp样品的中值多年来一直保持稳定,Cp接近50 μg/mL(表1)。
表格1报告每年收集的锂和VPA样品总数,以及Cp中值和相对四分位距(IQR)。
图表1 2016-2020年来自比萨大学医院(Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana,AOUP)不同临床单位(精神病学,儿童神经精神病学等)的锂和VPA血液样本的百分比。
2.2. 锂和 VPA样本 的Cp值分布
对于锂,慢性治疗的治疗窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之间,在急性期可增加到 1.2 mmol/L。此外,研究者认为0.4-0.5 mmol/L的范围接近最佳水平,低于0.4 mmol/L的被认为是亚治疗性的。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L,16.89%在0.41–0.5 mmol/L之间,42.49%在0.51–0.80 mmol/L之间,8.66%在0.81–1.20 mmol/L之间,0.44%在>1.20 mmol/L(图2)。来自精神病学部门的锂样品的分布相似,分别为33.29%<0.4 mmol/L,18.01%在0.41-0.5 mmol/L之间,41.38%在0.51-0.80 mmol/L之间,7.02%在0.81-1.20 mmol/L之间,0.30%为>1.20 mmol/L(图2)。由图可见,大约42%的样品在治疗范围内(0.5-0.8 mmol/L), 而其余的则不在治疗范围内,超过30%的样品低于0.4 mmol/L。
图表2 锂Cp(mmol/L)的分布,表示为占总人口的百分比(粉红色)或仅占精神科单位的百分比(蓝色),除以范围(<0.4,0.41-0.50,0.51-0.80,0.81-1.20,>1.20)。通过z检验在两个人群中Cp样本的分布没有显著差异。
对于VPA治疗窗口在 50-100 μg/mL 之间,高于 120 μg/mL 的 Cp 被评估为毒性。此外,研究者认为40-50μg/mL的范围接近最佳水平,并将Cp值<40μg/mL视为亚治疗。总体而言,35.64%的VPA样品<40 μg/mL,16.65%在40–50 μg/mL之间,46.27%在50–100 μg/mL之间,1.29%在100–120 μg/mL之间,0.16%为大于120 μg/mL(图3)。来自精神病学单位的VPA样本的分布相似,小于40 μg/ mL的为35.39%,40-50 μg/mL之间为18.22%,50–100 μg/mL之间为44.56%,100–120 μg/mL之间为1.14%,0.16%为>120 μg/mL(图3)。与锂类似,几乎 50% 的 VPA 样品在治疗范围内(50-100 μg/mL),而其余则不在治疗范围内,35% 低于 40 μg/mL。毒性范围内的值实际上不存在。
图表3 VPA 的Cp值分布,占总人口的百分比(粉红色)或仅精神科单位的百分比(蓝色)。数据分别显示了2016年至2020年的所有五年数据。z检验在两个群体中Cp样本的分布差异无统计学意义。
2.3. 锂和 VPA 的Cp值在不同年龄的分布
由于研究者没有发现样本总数与精神样本之间存在任何特殊差异,因此研究者分析了患者年龄和Cp的分布。关于锂Cp,研究者观察到治疗范围内的样本百分比,在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之间,18岁以下的患者(48.15%和19.66%)明显高于19-65岁的患者(42.57%和6.73%)(p = 0.024和<0.001,z检验)和66岁以上的患者(33.70%和7.78%)(p < 0.001 和 0.056,z 检验)。同时,亚治疗Cp(<0.4 mmol/L)在66岁以上患者(39.97%)和19-65岁患者(32.79%)中明显更多,而在18岁以下的患者中,仅在18.80%的样本中(p < 0.001,z检验)(图4)。在这三个不同队列中,锂中位数中,这种与年龄相关的差异也很明显,其中18岁以下的患者为0.63(0.32)mmol/L,19-65岁患者为0.50(0.30)mmol/L,66岁以上的患者为0.47(0.31)mmol/L(p < 0.001, Kruskal-Wallis检验)。该研究表明,与其他类别相比,青少年组的锂Cp值在治疗范围内更多,而在老年组中最低。图表 4 锂Cp值的分布。Z 检验显示,不同年龄组的Cp 分布比例存在统计学意义差异,特别是对于低于0.4 mmol/L 的样本和 0.5-0.8 mmol/L 之间的样品。
VPA的分布情况与锂有类似的趋势。在整个样本中,18岁以下的患者中有66.14%处于治疗范围(50-100 μg/mL),而19-65岁的患者中只有43.12%和66岁以上的患者中只有28.67%的患者在该范围内(p < 0.001, z检验)(图5)
图表 5VPA Cp值的分布。z-检验显示,不同年龄组的Cp分布比例存在统计学上的显著差异,特别是对于<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之间的样品。
同样,与19-65岁的患者(37.86%)和18岁以下的青少年(18.38%)相比,66岁以上的老年患者(52.90%)亚治疗水平(<40μg/mL)更常见(p <0.001,z检验)。这三个不同队列的VPA中值在18岁以下的患者中为60(17.95)μg/mL,在19-65岁的患者中为46.7(25.00)μg/mL,在66岁以上的患者中为38.5(31.20)μg/mL(p <0.001,Kruskal-Wallis检验)。
2.4. 性别与锂和 VPA的Cp值的分布的关系
在锂和VPA表现出相似的分布。女性中锂的中位数浓度为0.52mmol/L(IQR 0.32毫摩尔/升),男性为0.51mmol/L(0.31mmol/L)(图6)。女性的VPA中位浓度为48.25 μg/mL(33.35 μg/mL),而男性为49.1 μg/mL(30.00 μg/mL)。中值采用Kruskal-Wallis检验(图6)。
图表 6 锂(mmol/L)和VPA(μg/mL)Cp值的分布。男性(蓝色),女性(粉红色)。在比例(z检验)上没有发现差异,显示高度相似性。
2.5. 锂和 VPA 亚治疗 Cp 患者的多次给药分析
由于大量样本低于治疗范围,研究者决定询问这些值在治疗期间是否保持不变,或者是否为了达到治疗窗口而对其进行了修改。
通过分析精神科的患者样本,研究者总共发现了198名患者,他们的锂的用量从低于0.5 mmol/L开始一年内连续三次给药。这些患者的中位Cp从第一次给药(0.33 mmol/L)到第二次给药(0.45 mmol/L)显着增加,但从第二次给药到第三次给药(0.47 mmol/L)的中位Cp增加较少(p < 0.001,Kruskal-Wallis试验)。然而,这种增加未达到大多数患者的治疗窗口(图7)。
对VPA进行了类似的分析,我们发现180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年内连续接受了三次给药。第一个剂量的中位VPA Cp为32.9μg/mL,第二个剂量为43.75μg/mL,第三个剂量为46.25μg/mL。从第一个到第二个,VPA中位数水平的增加是显着的,但从第二个到第三个没有显著增加(p < 0.001,Kruskal-Wallis检验);且未达到治疗范围(图7).
图表 7 从亚治疗浓度开始,精神科患者(198)中锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的中位数锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的箱线图。
2.6. 联合治疗中锂和 VPA Cp值的分布
该研究中有1118个样品同时服用了锂和VPA。参考前面的下限设定,在这些样本中,只有10.29%处于治疗窗口,如果将锂的下限修订为0.4 mmol/L,VPA修订为40 μg/mL,则为26.48%,当这两种药物一起给药时,这种方法可以被认为是合法的(图8)。散点图显示29.70%的样品锂含量低于0.4 mmol/L,且VPA含量低于40 μg/mL,而2.95%的样品锂含量高于0.8 mmol/L,且VPA高于100 μg/mL。图表 8 散点图表示联合治疗中锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的分布(1118例)。蓝色区域突出显示了锂 (0.5–0.8 mmol/L) 和 VPA (50–100 μg/mL) 治疗范围内的样品。另一个灰色区域显示接近治疗范围的锂(0.4-0.5 mmol/L)和VPA(40-50μg/mL)的值。