意大利临床中心历时5年对双相情感障碍患者锂和丙戊酸药物的监测研究
发布日期:
2023-02-11
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导言:

丙戊酸( valproic acid,VPA) 是临床一线的广谱抗癫痫药物,对各种类型的癫痫和并发癫痫样抽搐均有良好的作用。同时,VPA也被美国FDA批准用于治疗双相躁狂,1994年的一项研究显示了此药物的疗效,因而被大力推广。然而VPA的副作用也很明显,而且与服用剂量相关,包括胃肠道反应、血小板减少,特别是肝脏损伤。

鉴于VPA的副作用,临床上常保守使用VPA,造成很多情况下VPA的血药浓度不足,达不到治疗效果,这也使得VPA治疗过程中血药浓度检测(TDM)、常规的血液转氨酶检测成为必要的用药参考。



一项在意大利比萨临床中心历时5年的对双相情感障碍患者锂和丙戊酸药物的监测研究


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文章摘要




这项研究中,意大利比萨大学临床中心报道了2016-2020年期间中心收治的双相情感障碍患者中锂和丙戊酸(VPA)单独或联合使用的血浆药物浓度值(Cp值),其中包括12294份VPA样本,7449份锂样本和1118份两者联合使用的样本。关于锂Cp监测,多项研究强调0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳范围,低于0.4 mmol/L则不太可能产生临床反应。VPA的治疗应用范围为50 ~ 100 μg/mL, Cp值与临床疗效呈线性相关,低于50 μg/mL的VPA临床疗效尚未得到证实。在研究者的研究中,虽然很少发现这两种药物的毒性水平,但是发现有大约三分之一的患者(约)在治疗期间出现亚治疗性Cp值。此外,在几例接受多次采血的患者中数据显示,初始亚治疗Cp值仅发生部分变化,也未达到治疗窗口。在年龄因素的分析中,研究者发现青少年中锂和VPA 的Cp值的百分比高于成人和老年组。在性别因素的分析中,两者Cp值分布时没有显示差异。    
综上所述,本研究表明,虽然TDM已被许多专家广泛使用,但在临床实践中优化药物治疗仍有改进之处。

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前言




在精神失常患者中,约有1/3的患者尽管进行了治疗,但是并没有获得明显的改善,据其原因,部分是由于暂停或没有正确的服用药物[1]。此外,不同的患者对同种药物的治疗反应很难进行预测,其药代动力学特征有很大不同,而且药物的相互作用也可能影响疗效[2, 3]
基于以上原因,在精神失常患者治疗中,治疗药物浓度检测(TDM)显得尤为重要,这可以提供较准确的治疗范围,且可以降低药物的副作用风险
[4, 5]。在药物调换中,TDM甚至是用药指导原则中所推荐的[5, 6]。有意思的是,在最近的一项对225名医生的调查中,大部分的医生只注重用药(比如锂)是否会出现毒性反应,而忽视其合理的治疗浓度范围,仅5%的医生在发现浓度过低时调整浓度[6]
在许多精神异常疾病,比如双相障碍(BDs)被认为是一种非常严重、复杂,需要长期治疗的疾患,而且患者的治疗依从性不佳
[7]。自上世纪70年代被认可以来,锂一直被认为是BDs的治疗金标准,甚至研究表明预防双相障碍I型(BD-I)复发方面,锂单一疗法也优于丙戊酸(VPA)和其他的治疗[8]。然而,混合状态、快速循环使用障碍等因素限制了锂的疗效。因此,也常单独使用VPA或者VPA与锂联合使用作为替代手段[9]
关于锂Cp监测,一些研究强调0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳血清浓度。锂水平低于0.4mmol/L与临床反应无关
[10]。在比萨大学进行的一项研究中发现了类似的证据,该研究涉及单独使用锂或联合使用VPA和卡马西平治疗的住院患者。观察期内,锂浓度高于0.50 mmol/L的患者临床改善明显。锂最常见的不良反应是多尿/多饮、恶心、腹泻、震颤、认知迟钝、肾功能不全和甲状腺功能减退。对于其中许多,已经描述了与锂Cp的相关性[11]
关于锂Cp监测,研究较多,结果显示0.5-0.8 mmol/L是慢性治疗的最佳血清浓度。锂水平低于0.4mmol/L与临床反应无关。但是,没有多少研究分析了VPA血浆监测。在一项研究中,急性躁狂期的最佳临床反应是血浆水平高于 90 μg/mL,而在维持治疗中,观察到 75 -99 μg/mL 之间的范围是预防复发和停药的最佳范围。VPA的血浆浓度与临床疗效之间存在线性相关性
[12]
基于以上研究的不完整性,这项研究对锂和VPA在BDs患者中单独或联合用药中的Cp值进行了观测。同时也分析了性别、年龄等其他因素对Cp值的影响。


03

结果分析




2.1. 2016-2020 年期间锂和 VPA 血液样本的分布
该研究从比萨大学医院的收集了为期5年的锂和VPA的Cp值数据。锂样本总数为7449份,其中4275份(57.39%)来自精神科,864份(11.60%)来自儿童神经精神科,其余2310份(31.01%)来自其他单位(图1)。结果显示,锂样品的Cp值中值多年来保持稳定,约为0.5mmol/L(表1)。


同期,VPA样本共12294份,其中5087份(41.38%)来自精神科,1640份(13.34%)来自儿童神经精神病学,其余5567份(45.28%)来自其他单位(图1).VPA Cp样品的中值多年来一直保持稳定,Cp接近50 μg/mL(表1)。

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表格1报告每年收集的锂和VPA样品总数,以及Cp中值和相对四分位距(IQR)。

图表1 2016-2020年来自比萨大学医院(Azienda Ospedaliero-Universitaria PisanaAOUP)不同临床单位(精神病学,儿童神经精神病学等)的锂和VPA血液样本的百分比。

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2.2. 锂和 VPA样本 的Cp值分布
对于锂,慢性治疗的治疗窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之间,在急性期可增加到 1.2 mmol/L。此外,研究者认为0.4-0.5 mmol/L的范围接近最佳水平,低于0.4 mmol/L的被认为是亚治疗性的。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L,16.89%在0.41–0.5 mmol/L之间,42.49%在0.51–0.80 mmol/L之间,8.66%在0.81–1.20 mmol/L之间,0.44%在>1.20 mmol/L(图2)。来自精神病学部门的锂样品的分布相似,分别为33.29%<0.4 mmol/L,18.01%在0.41-0.5 mmol/L之间,41.38%在0.51-0.80 mmol/L之间,7.02%在0.81-1.20 mmol/L之间,0.30%为>1.20 mmol/L(图2)。由图可见,大约42%的样品在治疗范围内(0.5-0.8 mmol/L),  而其余的则不在治疗范围内,超过30%的样品低于0.4 mmol/L。

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图表Cpmmol/L)的分布,表示为占总人口的百分比(粉红色)或仅占精神科单位的百分比(蓝色),除以范围(<0.40.41-0.500.51-0.800.81-1.20>1.20)。通过z检验在两个人群中Cp样本的分布没有显著差异。


对于VPA治疗窗口在 50-100 μg/mL 之间,高于 120 μg/mL 的 Cp 被评估为毒性。此外,研究者认为40-50μg/mL的范围接近最佳水平,并将Cp值<40μg/mL视为亚治疗。总体而言,35.64%的VPA样品<40 μg/mL,16.65%在40–50 μg/mL之间,46.27%在50–100 μg/mL之间,1.29%在100–120 μg/mL之间,0.16%为大于120 μg/mL(图3)。来自精神病学单位的VPA样本的分布相似,小于40 μg/ mL的为35.39%,40-50 μg/mL之间为18.22%,50–100 μg/mL之间为44.56%,100–120 μg/mL之间为1.14%,0.16%为>120 μg/mL(图3)。与锂类似,几乎 50% 的 VPA 样品在治疗范围内(50-100 μg/mL),而其余则不在治疗范围内,35% 低于 40 μg/mL。毒性范围内的值实际上不存在。

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图表3 VPA Cp值分布,占总人口的百分比(粉红色)或仅精神科单位的百分比(蓝色)。数据分别显示了2016年至2020年的所有五年数据。z检验在两个群体中Cp样本的分布差异无统计学意义。


2.3. 锂和 VPA 的Cp值在不同年龄的分布

由于研究者没有发现样本总数与精神样本之间存在任何特殊差异,因此研究者分析了患者年龄和Cp的分布。
关于锂Cp,研究者观察到治疗范围内的样本百分比,在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之间,18岁以下的患者(48.15%和19.66%)明显高于19-65岁的患者(42.57%和6.73%)(p = 0.024和<0.001,z检验)和66岁以上的患者(33.70%和7.78%)(p < 0.001 和 0.056,z 检验)。同时,亚治疗Cp(<0.4 mmol/L)在66岁以上患者(39.97%)和19-65岁患者(32.79%)中明显更多,而在18岁以下的患者中,仅在18.80%的样本中(p < 0.001,z检验)(图4)。在这三个不同队列中,锂中位数中,这种与年龄相关的差异也很明显,其中18岁以下的患者为0.63(0.32)mmol/L,19-65岁患者为0.50(0.30)mmol/L,66岁以上的患者为0.47(0.31)mmol/L(p < 0.001, Kruskal-Wallis检验)。该研究表明,与其他类别相比,青少年组的锂Cp值在治疗范围内更多,而在老年组中最低

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图表 4 锂Cp值的分布。Z 检验显示,不同年龄组的Cp 分布比例存在统计学意义差异,特别是对于低于0.4 mmol/L 的样本和 0.5-0.8 mmol/L 之间的样品。


VPA的分布情况与锂有类似的趋势。在整个样本中,18岁以下的患者中有66.14%处于治疗范围(50-100 μg/mL),而19-65岁的患者中只有43.12%和66岁以上的患者中只有28.67%的患者在该范围内(p < 0.001, z检验)(图5

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图表 5VPA Cp值的分布。z-检验显示,不同年龄组的Cp分布比例存在统计学上的显著差异,特别是对于<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之间的样品。

同样,与19-65岁的患者(37.86%)和18岁以下的青少年(18.38%)相比,66岁以上的老年患者(52.90%)亚治疗水平(<40μg/mL)更常见(p <0.001,z检验)。这三个不同队列的VPA中值在18岁以下的患者中为60(17.95)μg/mL,在19-65岁的患者中为46.7(25.00)μg/mL,在66岁以上的患者中为38.5(31.20)μg/mL(p <0.001,Kruskal-Wallis检验)。


2.4. 性别与锂和 VPA的Cp值的分布的关系

在锂和VPA表现出相似的分布。女性中锂的中位数浓度为0.52mmol/L(IQR 0.32毫摩尔/升),男性为0.51mmol/L(0.31mmol/L)(图6)。女性的VPA中位浓度为48.25 μg/mL(33.35 μg/mL),而男性为49.1 μg/mL(30.00 μg/mL)。中值采用Kruskal-Wallis检验(图6)。

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图表 6 锂(mmol/L)和VPA(μg/mL)Cp值的分布。男性(蓝色),女性(粉红色)。在比例(z检验)上没有发现差异,显示高度相似性。


2.5. 锂和 VPA 亚治疗 Cp 患者的多次给药分析

由于大量样本低于治疗范围,研究者决定询问这些值在治疗期间是否保持不变,或者是否为了达到治疗窗口而对其进行了修改。

通过分析精神科的患者样本,研究者总共发现了198名患者,他们的锂的用量从低于0.5 mmol/L开始一年内连续三次给药。这些患者的中位Cp从第一次给药(0.33 mmol/L)到第二次给药(0.45 mmol/L)显着增加,但从第二次给药到第三次给药(0.47 mmol/L)的中位Cp增加较少(p < 0.001,Kruskal-Wallis试验)。然而,这种增加未达到大多数患者的治疗窗口(图7)。

对VPA进行了类似的分析,我们发现180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年内连续接受了三次给药。第一个剂量的中位VPA Cp为32.9μg/mL,第二个剂量为43.75μg/mL,第三个剂量为46.25μg/mL。从第一个到第二个,VPA中位数水平的增加是显着的,但从第二个到第三个没有显著增加(p < 0.001,Kruskal-Wallis检验);且未达到治疗范围(图7).

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图表 7 从亚治疗浓度开始,精神科患者(198)中锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的中位数锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的箱线图。


2.6. 联合治疗中锂和 VPA Cp值的分布

该研究中有1118个样品同时服用了锂和VPA。参考前面的下限设定,在这些样本中,只有10.29%处于治疗窗口,如果将锂的下限修订为0.4 mmol/L,VPA修订为40 μg/mL,则为26.48%,当这两种药物一起给药时,这种方法可以被认为是合法的(图8)。散点图显示29.70%的样品锂含量低于0.4 mmol/L,且VPA含量低于40 μg/mL,而2.95%的样品锂含量高于0.8 mmol/L,且VPA高于100 μg/mL。

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图表 8 散点图表示联合治疗中锂Cp(mmol/L)和VPA Cp(μg/mL)的分布(1118例)。蓝色区域突出显示了锂 (0.5–0.8 mmol/L) 和 VPA (50–100 μg/mL) 治疗范围内的样品。另一个灰色区域显示接近治疗范围的锂(0.4-0.5 mmol/L)和VPA(40-50μg/mL)的值。


04

讨论




虽然在精神疾病临床治疗中,TDM是大力推荐的检测手段,但是在实践中实际应用比例不尽如人意。有调查显示,在锂剂治疗期间,30-40%的患者在12个月内未接受药物血浆监测[13]
在本研究中也显示,大约50%的锂和VPA的Cp低于治疗范围,其中约32%的锂低于0.4 mmol/L,约35%的VPA低于40μg/mL,这种方案的临床疗效迄今尚未得到证实。而且,无论两种药物单独使用,或者联合使用,都有很高比例的患者一直是在亚治疗CP状态下。造成这一现象的可能解释是,临床医生更加注意避免副作用,特别是需要长期服用药物的情况下,更倾向于保持低剂量。
因此,有必要加强TDM的介入,以早期发现处于亚治疗CP状态的患者,改善临床治疗效果。


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